Мекініст табл. 2 мг: № 30

ІНСТРУКЦІЯ для медичного застосування лікарського засобу МЕКІНІСТ (MEKINIST) Cклад: діюча речовина: траметиніб; 1 таблетка містить: таблетки, вкриті плівковою оболонкою, по 0,5 мг:траметинібу диметилсульфоксид, що відповідає траметинібу, - 0,5 мг; допоміжні речовини: маніт, целюлоза мікрокристалічна, гіпромелоза, натрію кроскармелоза, магнію стеарат, натрію лаурилсульфат, кремнію діоксид колоїдний безводний, титану діоксид (E 171), макрогол, заліза оксид жовтий (E 172); таблетки, вкриті плівковою оболонкою, по 2 мг: траметинібу диметилсульфоксид, що відповідає траметинібу, - 2 мг; допоміжні речовини: маніт, целюлоза мікрокристалічна, гіпромелоза, натрію кроскармелоза, магнію стеарат, натрію лаурилсульфат, кремнію діоксид колоїдний безводний, титану діоксид (E 171), макрогол, полісорбат 80 (Е 433), заліза оксид червоний (E 172). Лікарська форма Таблетки, вкриті плівковою оболонкою. Основні фізико-хімічні властивості: таблетки, вкриті плівковою оболонкою, по 0,5 мг:жовтого кольору, у формі овалу, двоопуклі таблетки, вкриті плівковою оболонкою, з тисненням GS з одного боку та TFC з іншого; таблетки, вкриті плівковою оболонкою, по 2 мг: рожевого кольору, круглі, двоопуклі таблетки, вкриті плівковою оболонкою, з тисненням GS з одного боку та HMJ з іншого. Фармакотерапевтична група Антинеопластичні засоби. Інгібітори протеїнкінази. Інгібітор мітоген-активованої протеїнкінази (МЕК). Код АТX L01ЕE01. Фармакологічні властивості Фармакодинаміка Механізм дії Траметиніб - це оборотний, високоселективний, алостеричний інгібітор стимуляції активності мітоген-активованих позаклітинних сигнал-регульованих кіназ МЕК 1 та 2. Білки МЕК є частиною позаклітинного шляху сигнальних кіназ ERK. При меланомі та інших видах раку цей шлях часто активують варіанти гена BRAF з мутацією, що в свою чергу активує МЕК. Траметиніб пригнічує активацію МЕК, викликану геном BRAF, і пригнічує активність МЕК-кінази. Траметиніб пригнічує ріст клітинних ліній меланоми з мутацією гена BRAF V600 і демонструє протипухлинну дію на моделях тварин, що мають меланому з мутацією гена BRAF V600. Траметиніб знижує рівень фосфорильованої ERK у пухлинних клітинних лініях меланоми з мутацією гена BRAF і в моделях ксенотрансплантата меланоми. У пацієнтів, які мають меланому з мутаціями генів BRAF і NRAS, застосування траметинібу призводить до дозозалежних змін у пухлинних біомаркерах, включаючи пригнічення фосфорильованої ERK, інгібування Ki67 (маркер проліферації пухлинних клітин) та збільшення р27 (маркер апоптозу). Середні значення концентрації траметинібу, що спостерігаються після його багаторазового застосування у дозі 2 мг один раз на добу, перевищують доклінічну цільову концентрацію протягом 24-годинного інтервалу між застосуваннями траметинібу, що забезпечує стійке пригнічення сигнального шляху МЕК. Комбінація з дабрафенібом Дабрафеніб - це інгібітор RAF-кінази. Онкогенні мутації у гені BRAF призводять до конститутивної активації шляху RAS/RAF/MEK/ERK. Таким чином, дабрафеніб та траметиніб інгібують дві кінази у цьому сигнальному шляху. Комбінація траметинібу з дабрафенібом демонструє протипухлинну дію у клітинних лініях меланоми з мутацією гена BRAF V600in vitro і уповільнює розвиток резистентностіin vivo в ксенотрансплантатах меланоми з мутацією гена BRAF V600. Визначення статусу мутації гена BRAF Перед прийомом траметинібу або траметинібу в комбінації з дабрафенібом пацієнтам необхідно підтвердити наявність мутації гена BRAF V600 у меланомі, який був визначений валідованим тестом. Ад’ювантна терапія меланоми III стадії BRF115532(COMBI-AD) Ефективність та безпеку застосування траметинібу в комбінації з дабрафенібом вивчали під час багатоцентрового рандомізованого подвійно сліпого плацебо-контрольованого дослідження за участю пацієнтів з меланомою шкіри III стадії (стадії IIIA [метастази лімфатичних вузлів >1мм], IIIB або IIIC) з мутацією V600 E/K в гені BRAF після повної резекції. Всього 870пацієнтів були рандомізовані в групу прийому комбінованої терапії (n=438) та плацебо (n=432). Більшість пацієнтів належали до європеоїдної раси (99%) та були чоловічої статі (55%), середній вік яких становив 51рік (18% - ≥65років). В дослідження були включені пацієнти зі всіма підстадіями захворювання ІІІ стадії до резекції; у 18% цих пацієнтів зафіксовано ураження лімфатичних вузлів, які могли бути виявлені тільки під мікроскопом, і відсутність виразок первинної пухлини. У більшості пацієнтів була виявлена мутація V600E в гені BRAF (91%). На момент первинного аналізу медіана тривалості подальшого спостереження(час від рандомізації до останнього контакту або смерті) становила 2,83року в групі комбінованого лікування дабрафенібом та траметинібом і 2,75року в групі плацебо. Фармакокінетика Всмоктування Після перорального застосування траметинібу медіана часу до досягнення пікових концентрацій в плазмі становить 1,5 год. Середня абсолютна біодоступність одноразової пероральної дози траметинібу 2 мг у вигляді таблеток становить 72 % відносно внутрішньовенно введеної мікродози. Збільшення експозиції (Сmах та AUC) після багаторазового застосування було пропорційним дозі. Після застосування траметинібу у дозі 2 мг один раз на добу середні геометричні значення Сmах, AUC(0-t) та концентрації до застосування становили 22,2 нг/мл, 370 нг*год/мл та 12,1 нг/мл відповідно. У рівноважному стані співвідношення Сmах/Сmin було низьким (1,8). Варіабельність між пацієнтами була низькою (< 28 %). Траметиніб накопичується при багаторазовому застосуванні у дозі 2 мг один раз на добу, і середнє значення накопичення становить 6,0. Стійка концентрація досягається на 15-ий день. Після застосування одноразової дози траметинібу з калорійною їжею з високим вмістом жирів спостерігалося зниження Сmах та AUC на 70 % та 24 % відповідно у порівнянні із застосуванням натще (див. розділи «Спосіб застосування та дози» та «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»). Розподіл Траметиніб на 97,4 % зв’язується з білками плазми крові людини. Приблизний об’єм розподілу - 1200 л, що визначається після застосування внутрішньовенної мікродози об’ємом 5нг. Метаболізм Дослідженняin vitro таin vivo показали, що траметиніб метаболізується переважно за допомогою деацетилювання або поєднання деацетилювання з моноокисленням. Далі деацетильований метаболіт метаболізується шляхом глюкуронування. Окислення за допомогою CYP3A4 не вважається основним метаболічним шляхом. Деацетилювання опосередковане карбоксилестеразами 1b, 1с та 2 та, можливо, іншими гідролітичними ізоферментами. Після одноразового чи багаторазового застосування траметинібу траметиніб у вигляді вихідної сполуки стає основною сполукою, циркулюючою у плазмі крові. Виведення Кінцевий період напіввиведення становить 127 годин (5,3 дня) після застосування однієї дози траметинібу. Після внутрішньовенного введення плазмовий кліренс становить 3,21л/год. Після одноразового прийому всередину радіоактивно міченого траметинібу у вигляді розчину загальна виділена доза після 10-денного періоду збору була низькою ( 80 % виділеної радіоактивної речовини) і незначним чином - із сечею (≤ 19 %). Менше ніж 0,1 % дози, екскретованої нирками, було виділено у вигляді вихідної сполуки у сечі. Фармакокінетика в окремих групах хворих Порушення функції печінки Популяційний фармакокінетичний аналіз і дані клінічного фармакологічного дослідження у пацієнтів з нормальною функцією печінки або з легким, помірним або тяжким підвищенням рівня білірубіну та/або АСТ (на основі класифікації Національного інституту раку [NCI]) вказують на те, що функція печінки істотно не впливає на кліренс траметинібу при пероральному прийому. Порушення функції нирок Клінічно значущий вплив порушення функції нирок на фармакокінетику траметинібу малоймовірний у зв’язку з низьким рівнем виведення траметинібу нирками. Фармакокінетику траметинібу досліджували методом популяційного фармакокінетичного аналізу при проведенні клінічних досліджень траметинібу за участю 223 пацієнтів з порушенням функції нирок легкого ступеня і 35 пацієнтів з порушенням функції нирок помірного ступеня. Ні легкий, ні середній ступінь порушення функції нирок не впливали на експозицію траметинібу (< 6 % в обох групах). Відсутні дані про застосування траметинібу пацієнтам з порушенням функції нирок тяжкого ступеня (див. розділ «Спосіб застосування та дози»). Пацієнти літнього віку Відповідно до результатів популяційного фармакокінетичного аналізу (вік пацієнтів у діапазоні 19-92 роки) вік не має клінічно значущого впливу на фармакокінетику траметинібу. Дані щодо безпеки застосування пацієнтам віком ≥ 75років обмежені (див. розділ«Побічні реакції»). Раса Потенційний вплив раси на фармакокінетику траметинібу не оцінювався, тому що у клінічних дослідженнях брали участь лише представники європеоїдної раси. Діти Не проводилося жодних досліджень для оцінки фармакокінетики траметинібу у педіатричній популяції. Маса тіла та стать За даними популяційного фармакокінетичного аналізу стать та маса тіла пацієнта впливають на кліренс траметинібу при прийомі препаратуper os. Хоча передбачається, що представниці жіночої статі з меншою масою тіла мають більшу експозицію, ніж представники чоловічої статі з більшою масою. Така різниця, ймовірно, не є клінічно значущою, і коригування дози не потрібне. Взаємодія з іншими лікарськими засобами Вплив траметинібу на ферменти, які метаболізують лікарські засоби, та на переносники Дані, отриманіin vitroта in vivo, вказують на те, що траметиніб, ймовірно, не впливає на фармакокінетику інших лікарських засобів. Зважаючи на результати досліджень, проведенихin vitro, траметиніб не є інгібітором ферментів CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2D6 та CYP3A4. Встановлено, що траметинібin vitro є інгібітором ферментів CYP2C8, CYP2C9 та CYP2C19, індуктором ізоферменту CYP3A4 та інгібітором переносників ОАТ1, ОАТ3, ОСТ2, МАТЕ1, ОАТР1В1, ОАТР1В3, P-gp та BCRP. Однак, враховуючи дозу та клінічне значення системної експозиції щодо показниківin vitro ефективності інгібування або індукції, вважається, що траметиніб не є інгібітором або індуктором цих ферментів або переносниківin vivo, незважаючи на те, що транзиторне інгібування субстратів BCRP може відбуватися у кишечнику (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»). Вплив інших лікарських засобів на траметиніб Дані, отриманіin vitro таin vivo, вказують на те, що інші лікарські засобі, ймовірно, не впливають на фармакокінетику траметинібу. Траметиніб не є субстратом для ферментів CYP або переносників BCRP, ОАТР1В1, ОАТР1В3, ОАТР2В1, ОСТ1, MRP2 та МАТЕ1.In vitro траметиніб є субстратом BSEP та ефлюксним переносником P-gp. Хоча малоймовірно, що інгібування BSEP впливає на експозицію траметинібу, не можна виключити підвищення рівня траметинібу у зв’язку з потужною інгібуючою дією P-gp печінки (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»). Вплив траметинібу на інші лікарські засоби Вплив повторного введення траметинібу на стійку фармакокінетику комбінованих пероральних контрацептивів, норетиндрону та етинілестрадіолу оцінювали в клінічному дослідженні, яке включало 19 пацієнтів жіночої статі з пухлинами. Експозиція норетиндрону зросла на 20%, а експозиція етинілестрадіолу була подібною при одночасному застосуванні з траметинібом. На основі цих результатів не передбачається втрати ефективності гормональних контрацептивів при одночасному застосуванні з монотерапією траметинібом. Клінічні характеристики Показання. Меланома Траметиніб як монотерапію або в комбінації з дабрафенібом призначають для лікування дорослих пацієнтів з неоперабельною або метастатичною меланомою з мутацією гена BRAF V600 (див. розділи«Особливості застосування» та «Фармакодинаміка»). Монотерапія траметинібом не продемонструвала клінічної ефективності у пацієнтів, у яких спостерігалося прогресування захворювання при попередній терапії інгібіторами BRAF (див. розділ«Фармакодинаміка»). Ад’ювантне лікування меланоми Траметиніб в комбінації з дабрафенібом призначений для ад’ювантного лікування дорослих пацієнтів з меланомою ІІІ стадії з мутацією BRAF V600 після повної резекції. Недрібноклітинний рак легень Траметиніб в комбінації з дабрафенібом призначають для лікування дорослих пацієнтів із розповсюдженим недрібноклітинним раком легень змутацієюBRAF V600. Протипоказання. Гіперчутливість до активної речовини або будь-якої допоміжної речовини. Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій. Вплив інших лікарських засобів на траметиніб Оскільки траметиніб метаболізується переважно за допомогою деацетилювання, опосередкованого гідролітичними ферментами (наприклад карбоксилестеразами), малоймовірно, що інші препарати впливають на його фармакокінетику через метаболічні взаємодії (див. розділ «Фармакокінетика»). Взаємодія лікарських засобів через ці гідролітичні ферменти не може бути виключена і може впливати на експозицію траметинібу. Траметиніб є субстратом ефлюксного переносника Р-глікопротеїнів (P-gp)in vitro. Оскільки не можна виключити, що сильне пригнічення P-gp у печінці може призвести до збільшення рівня траметинібу, одночасне застосування траметинібу з лікарськими засобами, які є потужними інгібіторами P-gp (такими як верапаміл, циклоспорин, ритонавір, хінідин, ітраконазол), слід проводити з обережністю. Вплив траметинібу на інші лікарські засоби З огляду на дані, отриманіin vitro таin vivo, траметиніб суттєво не впливає на фармакокінетику інших лікарських засобів шляхом взаємодії з ізоферментами цитохрому або переносниками (див. розділ «Фармакокінетика»). Траметиніб може призводити до транзитного пригнічення субстратів білка резистентності раку молочної залози (BCRP) (наприклад пітавастатину) у кишечнику, що можна мінімізувати шляхом окремого прийому дози пітавастатину та траметинібу (з інтервалом у дві години). На підставі клінічних даних не передбачається втрати ефективності гормональних контрацептивів при одночасному застосуванні з монотерапією траметинібом (див. розділ «Фармакокінетика»). Комбінація з дабрафенібом Якщо траметиніб застосовують у комбінації з дабрафенібом, інформацію щодо можливої взаємодії див. у розділах «Особливості застосування» та «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій» інструкції для медичного застосування лікарського засобу, що містить дабрафеніб. Вплив їжі на траметиніб Траметиніб як монотерапію або в комбінації з дабрафенібом слід приймати щонайменше за одну годину до або через дві години після прийому їжі з огляду на вплив їжі на всмоктування траметинібу (див. розділи «Спосіб застосування та дози» та «Фармакокінетика»). Особливості застосування. При застосуванні траметинібу в комбінації з дабрафенібом до початку лікування слід ознайомитися з інструкцією для медичного застосування лікарського засобу дабрафеніб. Тест на підтвердження наявності мутації гена BRAF V600 Ефективність та безпеку застосування траметинібу хворим на меланому, у яких був негативний статус щодо мутації BRAF V600 не оцінювали. Монотерапія траметинібом у порівнянні з інгібіторами BRAF У клінічному дослідженні за участю пацієнтів з неоперабельною чи метастатичною позитивною BRAF V600 меланомою не проводилося порівняльного аналізу монотерапії траметинібом та монотерапії інгібіторами BRAF. На підставі результатів перехресного порівняння досліджень можна припустити, що дані стосовно загальної виживаності і виживаності без прогресування захворювання підтверджують схожу ефективність траметинібу та інгібіторів BRAF. Однак загальна частота відповідей була нижчою у пацієнтів, що отримували траметиніб, у порівнянні з частотою відповідей у пацієнтів, які отримували інгібітори BRAF. Застосування траметинібу в комбінації з дабрафенібом пацієнтам з меланомою, у яких спостерігалося прогресування захворювання при лікуванні інгібіторами BRAF Існують обмежені дані, отримані від пацієнтів, які приймали комбінацію траметинібу з дабрафенібом і у яких спостерігалося прогресування захворювання при попередньому лікуванні інгібіторами BRAF. Ці дані вказують на те, що ефективність зазначеної комбінації у таких пацієнтів буде нижчою (див. розділ «Фармакодинаміка»). Тому слід зважити інші варіанти лікування, перш ніж призначати комбінацію траметинібу з дабрафенібом пацієнтам, які раніше лікувалися інгібіторами BRAF. Немає даних, які б встановлювали черговість застосування препаратів після прогресування захворювання у пацієнтів, які раніше отримували лікування інгібіторами BRAF. Злоякісні новоутворення Нові випадки злоякісних пухлин, шкірних і нешкірних, можуть виникати при застосуванні траметинібу у поєднанні з дабрафенібом. Плоскоклітинний рак шкіри Плоскоклітинний рак шкіри (включаючи кератоакантому) був зафіксований у пацієнтів, які приймали траметиніб у комбінації з дабрафенібом. Плоскоклітинний рак шкіри можна лікувати шляхом видалення уражених ділянок, тому зміни режиму лікування не потрібні. Нова первинна меланома У пацієнтів, які приймали траметиніб в комбінації з дабрафенібом, спостерігалися випадки нової первинної меланоми. Нову первинну меланому можна лікувати шляхом видалення уражених ділянок, тому зміни режиму лікування не потрібні. Нешкірні злоякісні новоутворення Відповідно до механізму дії дабрафеніб може збільшувати ризик розвитку нешкірних злоякісних новоутворень за наявності мутацій RAS. При застосуванні траметинібу в комбінації з дабрафенібом необхідно враховувати інформацію, викладену в інструкції для медичного застосування лікарського засобу дабрафеніб (див. розділ «Особливості застосування»). Коригування дози траметинібу при його супутньому прийомі з дабрафенібом пацієнтам зі злоякісними пухлинами з наявністю мутацій RAS не потрібне. Кровотечі У пацієнтів, які приймали траметиніб як монотерапію та в комбінації з дабрафенібом, спостерігалися кровотечі, у тому числі масивні та смертельні кровотечі (див. розділ «Побічні реакції»). Ризик їх виникнення у пацієнтів з низьким рівнем тромбоцитів у крові (< 75 000) не був встановлений, оскільки пацієнти були виключені з клінічних досліджень. Ризик кровотечі може збільшуватися в разі одночасного застосування антиагрегантних засобів чи антикоагулянтів. У разі виникнення кровотечі пацієнтів слід лікувати згідно з клінічними показаннями. Зниження фракції викиду лівого шлуночка/дисфункція лівого шлуночка Повідомлялося про зниження фракції викиду лівого шлуночка при застосуванні траметинібу як монотерапії або в комбінації з дабрафенібом (див. розділ «Побічні реакції»). У клінічних дослідженнях медіана часу до розвитку дисфункції лівого шлуночка, серцевої недостатності або зниження фракції викиду лівого шлуночка становила від 2 до 5 місяців. Слід з обережністю застосовувати траметиніб пацієнтам із захворюваннями, які можуть супроводжуватися порушенням функції лівого шлуночка. Пацієнти з порушенням функції лівого шлуночка, серцевою недостатністю класу II, III або IV згідно з класифікацією Нью-Йоркської кардіологічної асоціації, гострим коронарним синдромом упродовж попередніх 6 місяців, клінічно значущими випадками неконтрольованої аритмії та неконтрольованою артеріальною гіпертензією не були допущені до участі в дослідженнях; отже, безпека застосування препарату для цієї популяції невідома. Слід оцінювати фракцію викиду лівого шлуночка в усіх пацієнтів перед призначенням траметинібу. Потрібно повторно оцінити фракцію викиду лівого шлуночка через один місяць після початку лікування, а потім, у процесі лікування, слід проводити оцінку з періодичністю приблизно 1 раз на 3 місяці. У пацієнтів, які приймають траметиніб в комбінації з дабрафенібом, іноді повідомялось про гостру, тяжку дисфункцію лівого шлуночка внаслідок міокардиту. Повне відновлення спостерігалось після припинення лікування. Слід пам’ятати про можливість розвитку міокардиту у пацієнтів, у яких спостерігається розвиток нових або погіршення наявних симптомів серцевих захворювань. Лихоманка Підвищення температури тіла було зафіксовано у клінічних дослідженнях із застосуванням траметинібу як монотерапії та в комбінації з дабрафенібом (див. розділ«Побічні реакції»). Частота та ступінь тяжкості лихоманки підвищуються при застосуванні комбінованої терапії. У пацієнтів, які отримують траметиніб в комбінації з дабрафенібом, лихоманка може супроводжуватися сильним тремтінням, зневодненням та артеріальною гіпотензією, що іноді може призвести до гострої ниркової недостатності. Лікування (траметинібом у разі монотерапії, а також траметинібом та дабрафенібом при комбінованій терапії) слід припинити, якщо у пацієнта спостерігається підвищення температури ≥38ºС. У разі рецидиву терапію також можна перервати при перших симптомах пірексії. Слід розпочати лікування жарознижувальними засобами, такими як ібупрофен або ацетамінофен/парацетамол. Потрібно розглянути можливість застосування пероральних кортикостероїдів у випадках, коли жарознижувальних засобів недостатньо. Пацієнтів слід обстежити на наявність ознак та симптомів інфекції. Терапію можна відновити після того, як лихоманка мине. Якщо лихоманка пов’язана з іншими тяжкими ознаками або симптомами, то терапію слід відновити у зменшеній дозі після того, як лихоманка мине, та відповідно до клінічних показань (див. розділ «Спосіб застосування та дози»). Артеріальна гіпертензія При застосуванні траметинібу як монотерапії та в комбінації з дабрафенібом у пацієнтів з раніше існуючою артеріальною гіпертензією або без неї були відмічені епізоди підвищення артеріального тиску (див. розділ «Побічні реакції»). Потрібно вимірювати артеріальний тиск на початку лікування і проводити спостереження під час лікування траметинібом, а також у разі необхідності контролювати гіпертензію за допомогою стандартної терапії. Інтерстиціальне захворювання легенів/пневмоніт Під час фази ІІІ клінічних досліджень у 2,4 % (5/211) пацієнтів, які отримували монотерапію траметинібом, спостерігали розвиток інтерстиціального захворювання легенів або пневмоніту; усім п’яти пацієнтам була необхідна госпіталізація. Медіана часу до перших проявів інтерстиціального захворювання легенів або пневмоніту становила 160 днів (діапазон від 60 до 172 днів). У дослідженнях MEK115306 та MEK116513 відповідно у 65років корекція початкової дози не потрібна. Пацієнтам віком >65років може бути потрібне більш часте коригування дози (див. таблиці1 та 2 вище та розділ «Побічні реакції»). Діти Дані щодо безпеки та ефективності застосування траметинібу дітям та підліткам (віком < 18років) не встановлювалися. В дослідженнях, проведених на тваринах ювенільного віку, спостерігали розвиток побічних реакцій при застосуванні траметинібу, аналогічних тим, що спостерігалися у дорослих тварин. Передозування. У клінічних дослідженнях із застосуванням монотерапії траметинібом повідомлялося про один випадок ненавмисного передозування, коли пацієнт прийняв одну дозу 4 мг. При цьому про жодні небажані явища не повідомлялося. У клінічних дослідженнях із застосуванням траметинібу в комбінації з дабрафенібом 11 пацієнтів повідомили про передозування траметинібу (4 мг); про жодні серйозні небажані явища не повідомлялося. Специфічного лікування при передозуванні траметинібу не існує. У разі передозування за необхідності слід проводити підтримуючу терапію з належним наглядом. Побічні реакції. Короткий опис профілю безпеки Безпеку монотерапії траметинібу оцінювали у 329 пацієнтів з неоперабельною або метастатичною меланомою з мутацією BRAF V600, які отримували препарат у дозі 2 мг один раз на добу. З них 211пацієнтів отримували траметиніб для лікування меланоми з мутацією BRAF V600 у рамках рандомізованого, відкритого дослідження фази III MEK114267 (METRIC) (див. розділ «Фармакодинаміка»). Найбільш частими побічними реакціями (частота розвитку ≥ 20 %) при застосуванні траметинібу були висипи, діарея, втома, периферичний набряк, нудота та акнеформний дерматит. Безпеку застосування траметинібу в комбінації з дабрафенібом оцінювали за участю 1076 пацієнтів з нерезектабельною або метастатичною меланомою з мутацією BRAF V600, меланомою ІІІ стадії з мутацією BRAF V600 після повної резекції (ад’ювантне лікування) та розповсюдженим недрібноклітинним раком легень, які отримували комбіновану терапію траметинібом в дозі 2 мг один раз на добу та дабрафенібом в дозі 150 мг двічі на добу. З цих пацієнтів 559 отримували комбіновану терапію меланоми з мутацією BRAF V600 в рамках двох рандомізованих досліджень фази III, MEK115306 (COMBI-d) і MEK116513 (COMBI-v), 435 отримували комбінацію для ад’ювантного лікування меланоми ІІІ стадії з мутацією BRAF V600 після повної резекції в рамках рандомізованого дослідження фази III BRF115532 (COMBI AD), а 82 пацієнти отримували комбіновану терапію недрібноклітинного раку легень з мутацією BRAF V600 в рамках нерандомізованого дослідження фази II з декількома групами BRF113928 (див. розділ «Фармакодинаміка»). Найбільш частими побічними реакціями (частота розвитку ≥ 20 %) при застосуванні траметинібу в комбінації з дабрафенібом були лихоманка, нудота, діарея, втома, озноб, головний біль, блювання, артралгія та висипання. Перелік побічних реакцій Пов’язані з траметинібом побічні реакції, отримані під час клінічних досліджень і постмаркетингового спостереження, наведено нижче (при монотерапії траметинібом - таблиця 4, при терапії траметинібом у комбінації з дабрафенібом - таблиця 5). Побічні реакції вказані нижче відповідно до систем органів за Медичним словником термінів нормативної діяльності (MedDRA). Побічні реакції наведено відповідно до частоти виникнення таким чином: Дуже часто ≥ 1/10 Часто ≥ 1/100 до < 1/10 Нечасто ≥ 1/1 000 до < 1/100 Рідко ³ 1/10 000 до < 1/1 000 Невідомо (не можна оцінити на основі доступних даних) Категорії було визначено з огляду на абсолютну частоту, яка спостерігалась під час клінічних досліджень. У межах кожної групи за частотою небажані реакції представлено в порядку зменшення серйозності. Таблиця4 Побічні реакції при монотерапії траметинібом Клас систем органів Частота (усі ступені) Побічні реакції Інфекції та інвазії Часто Фолікуліт Пароніхій Запалення пухкої клітковини Пустульозні висипи Порушення з боку крові та лімфатичної системи Часто Анемія Порушення з боку імунної системи Часто Підвищена чутливістьa Порушення з боку обміну речовин та харчування Часто Зневоднення Порушення з боку органів зору Часто Нечіткість зору Періорбітальний набряк Порушення зору Нечасто Хоріоретинопатія Набряк диска зорового нерва Відшарування сітківки Оклюзія вени сітківки Порушення з боку серця Часто Дисфункція лівого шлуночка Зниження фракції викиду Брадикардія Нечасто Серцева недостатність Порушення з боку судин Дуже часто Гіпертензія Кровотечаb Часто Лімфатичний набряк Порушення з боку дихальної системи, органів грудної клітки та середостіння Дуже часто Кашель Задишка Часто Пневмоніт Нечасто Інтерстиціальне захворювання легенів Порушення з боку шлунково-кишкового тракту Дуже часто Діарея Нудота Блювання Запор Біль у животі Сухість у роті Часто Стоматит Нечасто Перфорація шлунково-кишкового тракту Коліт Порушення з боку шкіри і підшкірних тканин Дуже часто Висипи Акнеформний дерматит Сухість шкіри Свербіж Алопеція Часто Еритема Долонно-підошовна еритродизестезія Лущення шкіри Тріщини на шкірі Порушення з боку скелетно-м’язової системи і сполучної тканини Нечасто Рабдоміоліз Загальні розлади та реакції у місці введення Дуже часто Втома Периферичний набряк Лихоманка Часто Набряк обличчя Запалення слизових оболонок Астенія Порушення, виявлені при дослідженнях Дуже часто Підвищений рівень аспартатамінотрансферази Часто Підвищений рівень аланінамінотрансферази Підвищений рівень лужної фосфатази у крові Підвищений рівень креатинфосфокінази у крові a Може проявлятися з такими симптомами, як лихоманка, висип, підвищення рівня печінкових трансаміназ та порушення зору. b Включає, але не обмежується такими симптомами: носова кровотеча, гематокезія, кровотеча з ясен, гематурія, а також ректальна, гемороїдальна, шлункова, вагінальна, кон’юнктивальна, внутрішньочерепна та післяопераційна кровотеча. Таблиця5 Побічні реакції при застосуванні траметинібу в комбінації з дабрафенібом Клас систем органів Частота (усі ступені) Побічні реакції Інфекції та інвазії Дуже часто Назофарингіт Часто Інфекції сечовивідних шляхів Запалення пухкої клітковини Фолікуліт Пароніхій Пустульозні висипи Доброякісні, злоякісні та неуточнені новоутворення (включаючи кісти та поліпи) Часто Плоскоклітинний рак шкіриa Папіломаb Себорейний кератоз Нечасто Новий випадок первинної меланомиc Акрохордон (м’які бородавки) Порушення з боку крові та лімфатичної системи Часто Нейтропенія Анемія Тромбоцитопенія Лейкопенія Порушення з боку імунної системи Нечасто Підвищена чутливістьd Саркоїдоз Рідко Гемофагоцитарний лімфогістіоцитоз Порушення з боку обміну речовин та харчування Дуже часто Зменшення апетиту Часто Зневоднення Гіпонатріємія Гіпофосфатемія Гіперглікемія Порушення з боку нервової системи Дуже часто Головний біль Запаморочення Порушення з боку органів зору Часто Нечіткість зору Порушення зору Увеїт Нечасто Хоріоретинопатія Відшарування сітківки Періорбітальний набряк Порушення з боку серця Часто Зниження фракції викиду Нечасто Брадикардія Невідомо Міокардит Порушення з боку судин Дуже часто Гіпертензія Кровотечаe Часто Гіпотензія Лімфатичний набряк Порушення з боку дихальної системи, органів грудної клітки та середостіння Дуже часто Кашель Часто Задишка Нечасто Пневмоніт Порушення з боку шлунково-кишкового тракту Дуже часто Біль у животіf Запор Діарея Нудота Блювання Часто Сухість у роті Стоматит Нечасто Панкреатит Коліт Рідко Перфорація шлунково-кишкового тракту Порушення з боку шкіри і підшкірних тканин Дуже часто Сухість шкіри Свербіж Висипи Еритемаg Часто Акнеформний дерматит Актинічний кератоз Нічна пітливість Гіперкератоз Алопеція Долонно-підошовна еритродизестезія Ураження шкіри Гіпергідроз Панікуліт Тріщини на шкірі Реакції фоточутливості Невідомо Синдром Стівенса - Джонсона Реакція на ліки з еозинофілією та системними симптомами Дерматит ексфоліативний генералізований Порушення з боку скелетно-м’язової системи і сполучної тканини Дуже часто Артралгія Міалгія Біль у кінцівках М’язові спазмиh Порушення з боку нирок та сечовивідних шляхів Нечасто Ниркова недостатність Нефрит Загальні розлади та реакції у місці введення Дуже часто Втома Озноб Астенія Периферичний набряк Лихоманка Грипоподібні симптоми Часто Запалення слизових оболонок Набряк обличчя Порушення, виявлені при дослідженнях Дуже часто Підвищення рівня аланінамінотрансферази Підвищення рівня аспартатамінотрансферази Часто Підвищення рівня лужної фосфатази в крові Підвищення рівня гамма-глутамілтрансферази Підвищення креатинфосфокінази в крові a Плоскоклітинний ракшкіри включає: плоскоклітинний рак, плоскоклітинний рак шкіри, плоскоклітинний ракin situ (хвороба Боуена) та кератоакантому. b Папілома, папілома шкіри с Злоякісна меланома, метастатична злоякісна меланома і поверхнева поширена меланома III стадії. d Включає підвищену чутливість до лікарських засобів. е Кровотечі з різних місць, включаючи внутрішньочерепні кровотечі та кровотечі з летальним наслідком. f Біль у верхніх та нижніх відділах шлунково-кишкового тракту. g Еритема, генералізована еритема. h М’язові спазми, кістково-м’язова скутість. Опис окремих побічних реакцій Злоякісні утворення При застосуванні траметинібу в комбінації з дабрафенібом можуть з’являтися нові злоякісні утворення, як шкірні, так і нешкірні. Див. інформацію, викладену в інструкції для медичного застосування лікарського засобу дабрафеніб. Кровотеча У пацієнтів, які приймали монотерапію траметинібом та комбінацію з дабрафенібом, спостерігалися кровотечі, у тому числі масивні та смертельні кровотечі. У більшості випадків кровотечі були легкими. Смертельні кровотечі в об’єднаній групі безпеки пацієнтів, які приймали траметиніб в комбінації з дабрафенібом, були зафіксовані у < 1 % (8 з 1076). Медіана часу до початку першого випадку кровотечі при застосуванні комбінації траметинібу і дабрафенібу становила 94дні під час проведення досліджень фази III при меланомі та 75днів під час проведення дослідження при недрібноклітинному раку легень у пацієнтів, які отримували попередню протиракову терапію. Ризик кровотечі може збільшуватися в разі одночасного застосування антиагрегантних засобів чи антикоагулянтів. У разі виникнення кровотечі пацієнтів слід лікувати згідно з клінічними показаннями (див. розділ «Особливості застосування»). Зниження фракції викиду лівого шлуночка/дисфункція лівого шлуночка Надходили повідомлення про зниження фракції викиду лівого шлуночка при застосуванні монотерапії траметинібом або комбінації з дабрафенібом. У клінічних дослідженнях медіана часу до розвитку дисфункції лівого шлуночка, серцевої недостатності або зниження фракції викиду лівого шлуночка у пацієнтів становила від 2 до 5 місяців. В об’єднаній групі безпеки при застосуванні траметинібу в комбінації з дабрафенібом про зниження фракції викиду лівого шлуночка повідомлялося у 6 % (65 із 1076) пацієнтів, у яких захворювання у більшості випадків було безсимптомним та оборотним. Пацієнти зі зниженням фракції викиду лівого шлуночка нижче нижньої межі норми не були включені у клінічні дослідження траметинібу. Слід з обережністю застосовувати траметиніб пацієнтам із захворюваннями, які можуть супроводжуватися порушенням функції лівого шлуночка (див. розділи«Спосіб застосування та дози»та «Особливості застосування»). Лихоманка Підвищення температури тіла було зафіксоване у клінічних дослідженнях із застосуванням монотерапії траметинібом та комбінації з дабрафенібом; однак частота та ступінь тяжкості лихоманки підвищуються при застосуванні комбінованої терапії. Для отримання більш детальної інформації див. розділи «Особливості застосування» та «Побічні реакції» інструкції для медичного застосування лікарського засобу дабрафеніб. Порушення з боку печінки У клінічних дослідженнях із застосуванням монотерапії траметинібом та комбінації з дабрафенібом повідомлялося про небажані явища з боку печінки. З-поміж цих явищ найбільш поширеними були підвищений рівень аланінамінотрансферази та аспартатамінотрансферази, і більшість з цих подій були віднесені до 1 або 2 ступеня тяжкості. При застосуванні монотерапії траметинібом більше 90 % таких порушень з боку печінки спостерігалися протягом перших 6 місяців лікування. Спостереження за функцією печінки у ході клінічних досліджень проводилися кожні чотири тижні за участю пацієнтів, які отримують монотерапію траметинібом або комбінацію з дабрафенібом. Рекомендовано перевіряти функцію печінки кожні чотири тижні протягом 6 місяців після початку лікування траметинібом. Надалі таке спостереження можна продовжити, якщо до цього є клінічні показання (див. розділ «Особливості застосування»). Артеріальна гіпертензія При застосуванні монотерапії траметинібом та комбінації з дабрафенібом у пацієнтів з раніше існуючою артеріальною гіпертензією або без неї були відмічені епізоди підвищення артеріального тиску. Потрібно вимірювати артеріальний тиск на початку лікування і проводити спостереження під час лікування траметинібом, а також у разі необхідності контролювати гіпертензію за допомогою стандартної терапії (див. розділ «Особливості застосування»). Інтерстиціальне захворювання легенів/пневмоніт У пацієнтів, які отримують лікування траметинібом чи комбінацією траметинібу з дабрафенібом, можуть розвинутися інтерстиціальне захворювання легенів або пневмоніт. Слід утримуватися від застосування траметинібу пацієнтам з підозрою на інтерстиціальне захворювання легенів чи пневмонію, у тому числі пацієнтам, у яких спостерігаються нові або прогресуючі легеневі симптоми, включаючи кашель, задишку, гіпоксію, плевральний випіт або інфільтрати, до проведення клінічного дослідження. У пацієнтів з діагнозом інтерстиціальне захворювання легенів чи пневмоніт, пов’язаним з отримуваним лікуванням, слід повністю припинити лікування (див. розділи «Спосіб застосування та дози»та «Особливості застосування»). Порушення зору При застосуванні траметинібу можуть спостерігатися порушення зору, включаючи відшарування пігментного епітелію сітківки та оклюзію вени сітківки. У клінічних дослідженнях траметинібу повідомлялося про такі симптоми, як нечіткість зору, зниження гостроти зору та інші реакції з боку органів зору (див. розділи «Спосіб застосування та дози»та «Особливості застосування»). Висипи Висипи спостерігалися приблизно у 60 % пацієнтів, які отримували монотерапію траметинібом, і приблизно у 24 % пацієнтів, які отримували траметиніб в комбінації з дабрафенібом у рамках досліджень в об’єднаній групі безпеки. У більшості випадків висипи мали 1 або 2 ступіньтяжкості та не потребували припинення лікування чи зменшення дози (див. розділи «Спосіб застосування та дози»та «Особливості застосування»). Рабдоміоліз У пацієнтів, які отримували монотерапію траметинібом або комбінацію з дабрафенібом, повідомлялося про випадки рабдоміолізу. Симптоми рабдоміолізу мають бути причиною для відповідного клінічного обстеження та отримання подальшого лікування (див. розділ «Особливості застосування»). Панкреатит У пацієнтів, які отримували траметиніб в комбінації з дабрафенібом, повідомлялося про випадки панкреатиту. Для отримання більш детальної інформації див. інструкцію для медичного застосування лікарського засобу дабрафеніб. Ниркова недостатність У пацієнтів, які отримували траметиніб в комбінації з дабрафенібом, повідомлялося про випадки ниркової недостатності. Для отримання більш детальної інформації див. інструкцію для медичного застосування лікарського засобу дабрафеніб. Особливі групи пацієнтів Пацієнти літнього віку У фазі III клінічного дослідження траметинібу за участю пацієнтів з нерезектабельною або метастатичною меланомою (n=211) вік 49пацієнтів (23 %) становив ≥ 65років, вік 9 пацієнтів (4 %) становив ≥ 75років. Кількість пацієнтів, які повідомили про небажані явища та серйозні небажані явища, була подібною у групі пацієнтів віком < 65років та у групі пацієнтів віком ≥ 65років. Пацієнти віком ≥ 65років частіше повідомляли про небажані явища, які призвели до повної відміни препарату, зменшення дози, перерви у лікуванні, ніж пацієнти віком < 65 років. В об’єднаній групі безпеки при застосуванні траметинібу в комбінації з дабрафенібом (n=1076) вік 265 пацієнтів (25 %) становив ≥ 65років; вік 62 пацієнтів (6 %) становив ≥ 75років. Кількість пацієнтів, які повідомили про небажані явища, була подібною у групі пацієнтів віком < 65років та у групі пацієнтів віком ≥ 65років в усіх дослідженнях. Пацієнти віком ≥ 65років частіше повідомляли про серйозні небажані явища та небажані явища, які призвели до повної відміни препарату, зменшення дози та перерви у лікуванні, ніж пацієнти віком < 65 років. Порушення функції нирок Пацієнтам з порушенням функції нирок легкого чи помірного ступеня коригування дози не потрібне (див. розділ «Фармакокінетика»). Траметиніб слід застосовувати з обережністю пацієнтам з порушенням функції нирок тяжкого ступеня (див. розділи «Спосіб застосування та дози»та «Особливості застосування»). Порушення функції печінки Пацієнтам з порушенням функції печінки легкого ступеня коригування дози не потрібне (див. розділ «Фармакокінетика»). Траметиніб слід застосовувати з обережністю пацієнтам з порушенням функції печінки помірного чи тяжкого ступеня (див. розділи «Спосіб застосування та дози»та «Особливості застосування»). Застосування траметинібу в комбінації з дабрафенібом пацієнтам з метастазами в головному мозку Безпеку і ефективність комбінації траметинібу і дабрафенібу оцінювали в багатокоординатному відкритому дослідженні фази II у пацієнтів з меланомою з мутацією гена BRAF V600 з метастазами в головному мозку. Профіль безпеки, що спостерігається у цих пацієнтів, узгоджується з інтегрованим профілем безпеки комбінації. Повідомлення про підозру виникнення побічних реакцій Повідомлення про побічні реакції після реєстрації лікарського засобу має важливе значення. Це дає змогу проводити моніторинг співвідношення користь/ризик при застосуванні цього лікарського засобу. Медичним та фармацевтичним працівникам, а також пацієнтам або їхнім законним представникам слід повідомляти про усі випадки підозрюваних побічних реакцій та відсутності ефективності лікарського засобу через автоматизовану інформаційну систему з фармаконагляду за посиланням: https://aisf.dec.gov.ua/ Термін придатності. 2 роки. Умови зберігання. Зберігати у холодильнику (при температурі від 2 °C до 8 °C). Зберігати в оригінальній упаковці (щільно закритому флаконі) для захисту від дії світла та вологи. Зберігати в недоступному для дітей місціЗгорнути iнструкцiю